Šestý díl série přináší hned čtyři různé vzájemně propojené scénáře. Prvním je scénář s vládními agenty Leonem S. Kennedym a Helenou Harper.
Tento scénář představuje spíše survival hororovou pasáž této hry. Na druhém místě je scénář Chrise Redfielda a Pierse Nivanse, vojáků anti-bioteroristické organizace BSAA,
kteří bojují ve východoevropské republice Edonia. Do třetice je zde scénář se synem Alberta Weskera - Jakem Mullerem - a dcerou vědce Umbrelly Williama Birkina - Sherry Birkinovou,
která v Edonii vyšetřuje zločiny v rámci bezpečnosti USA. A jako poslední tu máme "bonusový" scénář s příběhem Ady Wongové.
Všechny tyto příběhy se vzájemně spojují a všichni se nakonec dostávají k dvěma největším záporákům šestého dílu, kteří musí být zneškodněni. Jsou jimi
Vědkyně Carla Radames a dozorce národní bezpečnosti USA Derek C. Simmons.
