Tato hra je vylepšeným portem původního RE1 pro Nintendo DS, který mimo jiná vylepšení nově nabízí střílení a sekání nožem z pohledu první osoby.
Na okraji středoamerického města Raccoon City, konkrétně v horské oblasti Arklay, se začnou ztrácet lidé. Do akce je povolán speciální takticko-záchranný oddíl zdejší policie, jehož jednotka bravo, se v arklayských lesích zřítí s helikoptérou. Druhý tým Alpha je vyslán zjistit co se s týmem Bravo stalo. Namísto toho skončí v tajuplném viktoriánském sídle, kde se odehrávají šílené věci, a kde musí čelit hrůzostrašným nestvůrám.